Zamość stanowi ważny węzeł drogowy o znaczeniu krajowym w województwie lubelskim. Przebiegają tędy dwie drogi krajowe:
17 E372 Warszawa - Lublin - Zamość - Tomaszów Lub. - Hrebenne (przejście graniczne) i dalej do Lwowa; stanowi część korytarza Via Intermare z Gdańska (Morze Bałtyckie) przez Warszawę - Lwów do Odessy (Morze Czarne)
74 Sulejów k. Piotrkowa Tryb. - Kielce - Kraśnik - Zamość - Hrubieszów - Zosin (przejście graniczne); część dawnego Traktu Królewskiego z Pragi i Krakowa do Kijowa.
Zamość posiada obwodnicę (tzw. Obwodnica Hetmańska - ulice Legionów i al. Jana Pawła II) biegnącą przy jego północnej i wschodniej granicy, dzięki czemu możliwy jest w miarę szybki i bezproblemowy przejazd przez miasto, przeznaczony zwłaszcza dla ruchu tranzytowego.
Ponadto wychodzą z Zamościa 3 drogi wojewódzkie: 837 Zamość - Żółkiewka - Piaski
843 Zamość - Skierbieszów - Chełm
849 Zamość - Józefów - Wola Obszańska